Downs syndrom och demenssjukdom

Neuropatologin hos vuxna med Downs syndrom liknar den neuropatologi som observerats vid Alzheimers sjukdom, med progressiv ackumulering av amyloid och tau-protein, såväl som neuronal celldöd och inflammation i neuro. Det finns nya metoder för kognitiv testning, radiologiska studier och biomarkörer som kan skilja symptomen på demens från utvecklingsstörningar. Här sammanfattar vi forskningen om Downs syndrom och Alzheimers sjukdom, vilket kan gynna klinisk forskning och forskning av personer med Downs syndrom inom en snar framtid.

Downs syndrom är den vanligaste kromosomavvikelsen med födelse per år i Sverige, vilket motsvarar cirka 1 per född person. I tal var den genomsnittliga livslängden i denna patientgrupp drygt 20 år [1], men den har ökat snabbt och är nu ofta år, särskilt på grund av förbättrad medicinsk vård. Dessa patienter får oftare än andra hjärt-kärlsjukdomar, såväl som syn-och hörselskador med åldrande [1], beroende på den accelererade åldringsprocessen i vissa organsystem i kroppen, såsom hjärt-och nervsystemet.

Personer med Downs syndrom lider av Alzheimers sjukdom i mycket större utsträckning och betydligt tidigt i livet än andra. Upp till 90 procent av alla personer med Downs syndrom lider av demens [1]. Syndromet involverar en ytterligare kopia av kromosomen, när genen som kodar för moderproteinet för amyloid finns på kromosom 21 accepteras denna gen, men också andra gener som finns för kromosom 21 förklarar den höga närvaron av Alzheimers sjukdom i Downs syndrom [2 ] andra gener som tros vara involverade i patologierna för Alzheimers sjukdom i dessa fall är tillbedjan 1a och rcan1, två proteiner som påverkar fosforyleringen av tau-protein, liksom superoxiddisctas 1, vilket ökar oxidativ stress och inflammation i hjärnan [1 [1 [1 , 2].

Förändringar som sker i hjärnan Downs syndrom, till stor del liknar de karakteristiska patologiska förändringar som observerats hos personer med Alzheimers sjukdom, såsom intracellulära neurofibrillära nyanser som består av tau och extracellulära ansamlingar, plack som består av toxiska former av amyloid [2]. Parallellt med dessa ansamlingar av toxiska proteiner fortsätter progressiv död av neuronala celler i hjärnan hos personer med Downs syndrom, särskilt i den basala kolinerga neuronen i basalhjärnan och hjärnstamneuronen vid Ceruleus locus [1, 2].

Figur 1 visar typiska neuropatologiska förändringar i hjärnan hos en patient med Downs syndrom och Alzheimers sjukdom. Silverfärgning och immunhistokemisk färgning med Tau-och amyloidantikroppar visar både plack och nyanser, och immunhistokemisk färgning med en anti-mikroglia-antikropp IBA-1 visar ökad inflammation i neuro i temporalloben [3].

Longitudinella studier av hjärnavbildning med PET [4] hos personer med Downs syndrom som var över 40 år visade i samma utsträckning att personer med idiopatisk Alzheimers sjukdom hade idiopatisk Alzheimers sjukdom, och dessutom både spridda och kompakta." Den täta kärnan befanns innehålla " amyloidplack och dystrofa neuriter, som har visat sig ha diagnostisk betydelse vid Alzheimers sjukdom [4].

Studien av de biologiska orsakerna till sambandet mellan Downs syndrom och Alzheimers sjukdom ligger - jämfört med andra europeiska länder och USA - något i Sverige, särskilt inom klinisk forskning. I många andra europeiska länder, som England, Tyskland, Irland och Spanien, finns det forskargrupper som diagnostiserar och behandlar Alzheimers sjukdom hos patienter med Downs syndrom.

Nya diagnostiska metoder som kognitiv forskning, hjärnavbildningstekniker och nya metoder för analys av plasmabiomarkörer används i studien, se nedan. Forskargrupper i Lund, Göteborg och Stockholm samarbetar för närvarande med Horizon 21 för att öka forskningsinsatserna i Sverige när det gäller demens hos personer med Downs syndrom.

Medicinska framsteg och god livskvalitet har ökat livslängden till i genomsnitt 60 år hos personer med Downs syndrom, men upp till 90 procent av personer med Downs syndrom utvecklar Alzheimers sjukdom om de lever tillräckligt länge.

Även i det svenska SVEDEM kvalitetsregister, som är det största i världen, vanliga misslyckanden och demens, kan du registrera Alzheimers sjukdom i Downs syndrom som din egen diagnos. SVEDEM är ett verktyg för att förbättra kvaliteten på demens, diagnos och hela sjukdomen [5]. Med hjälp av uppgifter om personer med dessa tillstånd finns det nu också goda möjligheter att uppfylla kvaliteten på sjukvården på nationell nivå och bidra till att förbättra kvaliteten på utredningen i hela Sverige.

Forskningsmetoder för studier av demens metoder för kognitiv testning. Personer med Downs syndrom har ofta nedsatt kognitiv funktion, men graden av intellektuell funktionsnedsättning varierar mycket från individ till individ. Dessutom finns det ett komplicerat samtidigt beroende, såsom en ökad risk för syn-och hörselnedsättning, övervikt, epilepsi och ataxi eller andra svårigheter med promenader och balans [6].

Ytterligare komplicerande faktorer är svårigheter att förstå instruktioner, särskilt de som ges i samtal snarare än genom visuella medel [6], eftersom det är bättre att förstå visuella instruktioner än för muntliga [2]. Tyvärr finns det en allmän uppfattning att det är omöjligt att skilja mellan utvecklingsstörningar hos personer med Downs syndrom och den begynnande utvecklingen av demens [7], vilket gör diagnos och behandling svår.

Trots dessa svårigheter har forskare i England under de senaste åren utvecklat de bästa metoderna för att studera kognitiv funktion hos personer med Downs syndrom. EXEX-DS Cambridge-undersökningen om psykiska störningar hos äldre personer med Downs syndrom och andra med intellektuella funktionsnedsättningar är ett kliniskt verktyg som innehåller ett omfattande halvstrukturerat frågeformulär om hälsa och symtom [8, 9].

Informationen samlas in tillsammans med patientens släkting. Syftet är att ge vägledning om diagnos av demens hos personer med Downs syndrom. Detta testbatteri är anpassat för vuxna med Downs syndrom. Testbatteriet mäter flera kognitiva domäner som är viktiga för diagnosen demens hos personer med Downs syndrom. Testet bekräftades [9]. Dessa verktyg kan jämföras med den svenska "tidiga tecken" - metoden, som utvecklades i Uppsala och finns i en nyligen reviderad version på svenskt Demenscentrum www.

En vanlig utgångspunkt för demensforskning hos personer med Downs syndrom är att aktiviteten av ADL-förmågor i vardagen försämras vid 40 års ålder, men i samband med studien satsar de istället på att studera ungdomar i åldern 25-40 år för att studera hjärnans funktion innan de lägger till symptom på demens. Förändringar i ADL-förmåga, beteendeförändringar, till exempel förändrat socialt engagemang eller minskat intresse för sociala aktiviteter eller humörsvängningar kan vara vanligare symptom på demens hos vuxna med Downs syndrom än minnesförändringar [2, 8, 9].

Några av dessa metoder fungerar bra för att skilja funktionshinder från begynnande demens. Fördelen med CAMEX-DD är att detta testbatteri används i nio andra europeiska länder, vilket innebär att forskningsresultat från till exempel England och Norge kan jämföras direkt med resultaten från svensk forskning och underlätta internationellt samarbete.

Vuxna med Downs syndrom och begynnande demens undersöktes också med Mr. Forskning i ett forskningsprogram i London har funnit förändringar i långa neurala vägar i hjärnan, till exempel i vägarna för corpus callosum och corpus association [12]. Dessutom korrelerade forskare specifika fynd av MR och kortikal atrofi med minnesförlust i vissa områden hos personer med Downs syndrom och Alzheimers sjukdom [13].

Ett forskargrupp i Barcelona studerade vuxna med Downs syndrom med eller utan demenssymtom och fann att patienter med Alzheimers symtom hade en viss atrofi i den bakre parenterala cortexen, vilket korrelerade med nära minnesfunktion [13]. Trots dessa nyligen avslutade studier är det svårt att föreställa sig att MR-undersökningar kan användas som en rutin för demensforskning hos personer med Downs syndrom, eftersom anpassning måste göras.

Å andra sidan är det möjligt att använda biomarkörer för plasma som beskrivs nedan, särskilt de som redan har tagits i drift vid vissa forskningsinstitutioner i Sverige. PET-undersökningar för Downs syndrom Positronessession tomografi PET ger möjlighet att studera neuropatologiska förändringar i hjärnans egenskaper hos Alzheimers sjukdom, såsom effekten på nervcellernas funktion, men också inflammatoriska förändringar.

Tau på Downs syndrom personer med Downs syndrom har en extra kopia av kromosomen. Den höga förekomsten av Alzheimers sjukdom hos personer med Downs syndrom beror på genen för produktion av amyloid, som ligger på kromosom 21 och kan orsaka amyloidackumulering redan i hjärnans medelålder. Bild: Titel: Lotta Granholm.

Många med Downs syndrom utvecklar demenssjukdom i övre medelåldern.

Foto: Lars Bentley - tidigare studier av Downs syndrom från vår grupp och andra har kunnat visa att patologiska former av amyloid och tau kan uppstå många år innan en person visar tecken på demens, säger Lotta Granholm, professor vid Karolinska Institutet och University of Denver och en av huvudförfattarna artikel. I den aktuella studien undersökte forskare hjärnvävnad från avlidna personer med Downs syndrom, diagnostiserade med eller utan Alzheimers sjukdom och dog med Alzheimers sjukdom utan annan funktionsnedsättning.

Forskarna undersökte både täckningen och fördelningen av tau och amyloid i hjärnorna i varje grupp. Bild: Titel: Laetitia Lemoine.Foto: Selma Wolofskys analys visade en högre frekvens av tau-protein i hjärnvävnad hos personer med Downs syndrom och Alzheimers sjukdom jämfört med Alzheimers fall utan Downs syndrom, vilket kan innebära att tau är en tidig förändring av Downs syndrom.

Förebyggande behandling av målinriktad behandling kan mätas i hjärnvävnader från ett foster med Downs syndrom. Forskarna tror att tidiga förebyggande åtgärder mot tau-lagring kan förhindra utvecklingen av Alzheimers sjukdom hos denna patientgrupp. Bild: Titel: Agnetha Nordberg. Foto: ULF Sirborn-vår forskning bekräftar behovet av att fortsätta forskningen om tidpunkten för tidsprocesser och förekomsten av amyloidplack och tau i hjärnan med hjärnavbildning hos levande personer med Downs syndrom.